유전자 기반 '맞춤형 항혈소판제' 시대 열린다

스텐트 시술을 받은 환자들을 대상으로 5년간의 장기 예후와 CYP2C19 유전자 검사의 연관성이 세계 최대 규모로 진행된 연구 결과를 통해 입증됐다.

대한심혈관중재학회 산하 혈소판-혈전 연구회(Platelet-Thrombosis Research Group, PTRG)의 핵심과제인 이번 연구는 서울삼성병원 순환기내과 송영빈 교수·중앙대광명병원 순환기내과 정영훈 교수·전남대병원 순환기내과 이승헌 교수팀을 주축으로 진행됐다.

스텐트를 이용한 재관류술의 발전과 보편화로 심혈관계질환 환자의 단기 및 장기 예후가 개선되었지만, 그럼에도 불구하고 기존의 항혈소판 약물 치료에 반응하지 않는 환자들이 지속적으로 보고되고 있다.

특히, 항혈소판 약물 치료의 핵심약물인 클로피도그렐(clopidogrel)에 대한 반응이 낮은 환자들은 재발 위험이 높아 각별한 주의가 필요하다.

이런 '클로피도그렐 저항성'은 약물 투여 전 유전자 검사를 통해 미리 식별이 가능해 '유전자 맞춤형 항혈소판 치료' 시대를 열 것으로 예상되면서 큰 기대를 모았다.

그러나, 최근 발표된 여러 대규모 임상연구의 결과가 명확하지 않아 이의 효용성을 입증하기 위해서는 대규모 실제 데이터(real-world data, RWD)가 절실한 상황이었다.

연구팀은 스텐트 시술을 받고 클로피도그렐 기반의 항혈소판제 치료를 받은 국내 심혈관계질환 환자 중에서 CYP2C19 유전자 검사를 시행 받은 8163명을 대상으로 연구를 진행했다.

클로피도그렐은 CYP2C19를 포함한 대사과정을 통해 체내에서 활성화되어 혈소판 응집을 억제하며, CYP2C19 유전자 검사를 통해 클로피도그렐의 효과를 예측할 수 있다.

이전 연구와 마찬가지로 CYP2C19 유전자 검사 결과는 혈소판 활성도(PRU, platelet reactivity unit)와 유의한 상관관계를 보여줬다.

클로피도그렐 반응성이 좋은 고효율/정상 대사자는 전체 환자에서 불과 38%뿐이었으며, 62%의 환자는 중간/저효율 대사자로 확인됐다.

검사에서 확인된 중간/저효율 대사자는 고효율/정상 대사자와 비교했을 때, 5년간의 장기 관찰 기간에 심혈관계사건 위험성이 약 40% 증가한 것으로 나타났다.

즉, 스텐트 시술 후 재발을 예방하는 클로피도그렐 약제에 대한 반응성을 CYP2C19 유전자 검사를 통해 사전에 예측할 수 있음을 확인했으며, 이는 곧 환자의 장기 예후와 깊은 관련이 있음을 입증했다.

연구팀은 급성 관동맥증후군 및 안정형 협심증으로 환자를 나누어 임상 예후와의 관련성을 추가적으로 분석했다.

급성 관동맥증후군에서 중간/저효율 대사자는 정상/고효율 대사자에 비해 심혈관계사건 위험이 약 90% 정도 높았으나, 안정형 협심증에서는 이런 차이가 관찰되지 않았다.

또한 CYP2C19 유전자 검사의 임상적 의의는 스텐트 시술 후 1년 동안 명확하게 관찰됐다. 이러한 결과는 CYP2C19 유전자 검사를 통해 항혈소판제 종류를 특정할 수 있는 기반을 마련했다는 사실과 특정 환자군 및 기간을 세계 최초로 지정할 수 있게 됐다는 점에서 의미가 깊다.

이번 연구 결과는 CYP2C19 유전자 기반의 맞춤치료에 대한 최근 진료지침 및 전문가 합의문을 뒷받침하는 중요한 임상 근거로, 향후 심혈관계질환 환자에서 유전자 기반의 맞춤형 항혈소판제 치료의 길이 활짝 열릴 것으로 기대된다.

혈소판-혈전 연구회 회장으로 이 연구에 참여한 중앙의대 정영훈 교수는 "2009년 한국인에서 유전자 검사(CYP2C19) 결과가 클로피도그렐 효과를 결정하는 가장 중요한 인자라는 것을 발표하고 어느덧 14년이 지났다"며, "대규모의 한국인 코호트를 대상으로 급성 관동맥증후군에서 초기 1년 동안의 예후에 결정적인 영향을 가짐을 확인했으며, 이는 향후 출혈 위험성이 높은 한국인을 대상으로 맞춤형 항혈소판제 선택에 중요한 자료가 될 것이라 생각한다"고 말했다.

혈소판-혈전 연구회 컨소시엄(PTRG consortium)은 국내 32개의 대학병원이 참여한 클로피도그렐 기반의 대규모 코호트로서, 혈소판 기능검사 또는 유전자 검사 결과를 가진 1만3160명의 환자를 포함한 세계 최대의 연구 레지스트리이다.

현재 다양한 연구 주제에 대해 항혈소판제 효과의 임상적 의의를 확인하는 분석 작업을 진행중이어서, 향후 연구 결과의 임상적 적용이 기대되고 있다.

한편 이번 연구결과는 미국심장학회지(JACC: Cardiovascular Interventions)에 최근 게재됐다.
장종호 기자 bellho@sportschosun.com